ใน พ.ศ. 2550 - พ.ศ. 2554 ระหว่างที่พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ทรงพักรักษาอาการประชวรที่โรงพยาบาลศิริราช พระองค์ได้ทรงเห็นถึงปัญหาในการจราจรโดยรอบพื้นที่โรงพยาบาลศิริราช พระองค์จึงทรงรับสั่งให้ ศาสตราจารย์คลินิก นายแพทย์ธีรวัฒน์ กุลทนันทน์ อธิการบดีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ซึ่งเป็นผู้นำถวายการรักษาและคณะแพทย์ที่ร่วมถวายการรักษาในขณะนั้น รวบรวมปัญหาการจราจรที่เกิดขึ้น และสั่งจัดทำแผนบรรเทาและแก้ไขปัญหาการจราจรฝั่งธนบุรี ตั้งแต่ในพื้นที่โรงพยาบาลฯ นอกพื้นที่โรงพยาบาลฯ ตลอดจนพื้นที่โดยรอบ จนในที่สุดคณะแพทย์ร่วมกับผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ปลัดกรุงเทพมหานคร ผู้ว่าการรถไฟแห่งประเทศไทย ผู้ว่าการรถไฟฟ้าขนส่งมวลชนแห่งประเทศไทย ตลอดจนเจ้าหน้าที่ตำรวจและเจ้าหน้าที่ที่เกี่ยวข้อง ได้จัดทำแผนโครงการแก้ไขปัญหาการจราจรโดยรอบโรงพยาบาลศิริราชในพระราชดำริจำนวน 8 โครงการ คือการก่อสร้างสะพานลอยฟ้า ถนนลอยฟ้า ถนนโลคัลโรดโดยรอบโรงพยาบาลศิริราช การขยายถนนอรุณอัมรินทร์ การเปลี่ยนเส้นทางของรถไฟฟ้ามหานคร สายสีส้มจากเส้นทางเดิมให้มาลอดผ่านโรงพยาบาลศิริราช และการร่างเส้นทางแยกช่วงตลิ่งชัน - ธนบุรี-ศิริราช ของโครงการรถไฟฟ้าชานเมืองสายสีแดงอ่อน เป็นต้น[1]

ต่อมาใน พ.ศ. 2560 โรงพยาบาลศิริราชได้มีแนวคิดที่จะก่อสร้างอาคารผู้ป่วยนอกแห่งใหม่เพื่อใช้ทดแทนอาคารผู้ป่วยนอกเดิมที่ไม่สามารถรองรับผู้ป่วยได้เป็นจำนวนมาก และเริ่มมีสภาพทรุดโทรมตามเวลา ทางโรงพยาบาลจึงได้ประสานไปยังกระทรวงคมนาคมเพื่อขอให้มีการย้ายตำแหน่งทั้งสองสถานีมาอยู่ในพื้นที่เดียวกัน และพัฒนาโครงการในรูปแบบบูรณาการให้เป็นสถานีแห่งแรกและแห่งเดียวของประเทศไทยตามพระราชดำริของพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ที่ทรงเล็งเห็นให้มีการเชื่อมต่อการรักษาเข้าสู่ระบบขนส่งมวลชน เพื่ออำนวยความสะดวกให้ผู้ป่วยของโรงพยาบาลสามารถเข้าถึงการรักษาพยาบาลได้อย่างรวดเร็ว ลดเวลาการเดินทาง และลดความแออัดของผู้ป่วยภายในโรงพยาบาลได้ โดยกระทรวงคมนาคมมีแผนเห็นชอบ และให้เจ้าของโครงการทั้งสองหน่วยงานคือ การรถไฟฟ้าขนส่งมวลชนแห่งประเทศไทย (รฟม.) และการรถไฟแห่งประเทศไทย (รฟท.) ออกแบบการเชื่อมต่อสถานีร่วมกัน เพื่ออำนวยความสะดวกสูงสุดให้ผู้ป่วยเท่าที่จะเป็นไปได้

ทั้งสามหน่วยงานได้มีการลงนามในบันทึกความเข้าใจในการก่อสร้างโครงการร่วมกันเมื่อวันที่ 2 พฤษภาคม พ.ศ. 2562 โดย หน่วยงานร่วมของ รฟม. และ รฟท. จะเป็นผู้รับผิดชอบในการก่อสร้างสถานีรถไฟร่วม คือสถานีรถไฟใต้ดิน และสถานีรถไฟระดับดิน รวมถึงก่อสร้างฐานอาคารทั้งหมดตั้งแต่ชั้น B3 ถึงชั้น 2 เมื่อการก่อสร้างในส่วนของรถไฟฟ้าแล้วเสร็จประมาณ 80% แล้ว โรงพยาบาลจะเข้าก่อสร้างอาคารส่วนที่เหลือทั้งหมดจนแล้วเสร็จทั้งโครงการ ทั้งนี้โรงพยาบาลคาดว่าจะเปิดให้บริการได้ทุกส่วนภายใน พ.ศ. 2566 พร้อม ๆ กับการเปิดให้บริการรถไฟฟ้าชานเมืองสายสีแดง[2] ต่อมาในวันที่ 13 สิงหาคม พ.ศ. 2563 คณะกรรมการ รฟท. ได้อนุมัติให้คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล รับสิทธิ์เช่าช่วงพื้นที่สถานีรถไฟธนบุรีเพื่อก่อสร้างอาคารดังกล่าว โดยให้สิทธิ์การเช่าช่วง 30 ปี และคิดอัตราค่าเช่าพื้นที่เป็นตารางเมตร ปรับเพิ่ม 5% ทุกปี ตามระเบียบการเช่าที่ราชพัสดุของการรถไฟแห่งประเทศไทย[3]